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De la malignité en biologie : à propos des cellules souches somatiques. Entretien avec Jacques Boniver

Rencontre, dans la perspective d’une session spéciale du Collège Belgique sur les cellules souches somatiques, avec une des figures de proue de la recherche en biologie cellulaire dans notre pays : Jacques Boniver, docteur en Médecine et en Sciences biomédicales, spécialiste en anatomie et cytologie pathologiques et professeur ordinaire à l’Université de Liège, admis à l’honorariat en 2010.

Jacques Boniver est lauréat de plusieurs hautes distinctions pour ses recherches sur la leucémie notamment et fut boursier du National Institute of Health (USA) pour un séjour scientifique de deux ans, de 1977 à 1979, au Cancer Biology Research Laboratory de la prestigieuse Université Stanford. Chercheur qualifié et Maître de recherche au FNRS de 1981 à 1987 et président de la commission scientifique « cancérologie » du Fonds de la recherche scientifique médicale pendant de nombreuses années, il a été membre de sociétés scientifiques belges, européennes et internationales dans le domaine de l’anatomie pathologique, de la leucémie, de l’hématologie et de la cytologie. Ce brillant chercheur, auteur de plus de 300 publications, s’est aussi investi dans les questions organisationnelles, institutionnelles et pédagogiques, d’abord dans le cadre de l’ULg et de son hôpital universitaire mais aussi au plan national en participant à différentes instances, entre autres sur les problèmes spécifiques aux hôpitaux universitaires, les quotas médicaux ou les relations Université-Entreprise. Il est membre titulaire et second vice-président de l’Académie royale de Médecine.

Jacques Boniver coordonne une session spéciale du Collège Belgique qui se tiendra fin septembre et début octobre prochain. Il l’a conçue, dans une double optique : faire le point, d’une part, sur les recherches les plus avancées dans le domaine des cellules souches somatiques, sans rien éluder des limites actuelles et des problèmes rencontrés, sans pour autant minorer les espoirs et aborder les défis éthiques et scientifiques d’autre part. Cette approche ne doit rien au hasard, c’est un parfait condensé de ce qui l’a forgé, la passion de la recherche et le doute méthodique, la volonté de lever la tête du guidon, de saisir les choses dans leur complexité et globalité, de les comprendre par un travail de laboratoire rigoureux mais aussi par la confrontation des idées et la mesure des enjeux, des risques et des opportunités de santé publique, à l’aune des besoins du malade, de sa survie, de sa souffrance et de sa dignité.

Moment privilégié d’écoute d’un homme de science qui ne boude pas la pédagogie et sait transmettre, bien arrimé sur un bon sens ancestral, sans candeur, autour de quelques valeurs humaines fortes, une intelligence vive mais apaisée, pas vibrionnante, un enseignant-chercheur de haut vol impliqué dans l’institutionnel et la gestion, pour ne pas s’en laisser compter et résister à toutes les formes de la bêtise et de l’inacceptable.

Professeur Boniver, soyons d’emblée pédagogue et clarifions la notion de cellules souches somatiques et le cadre du cycle de cours.

Dans le monde vivant, on a des cellules « mères » qui donnent naissance à d’autres cellules, le prototype étant l’œuf fécondé capable de donner un organisme entier : c’est la cellule souche « parfaite » (d’où le nom « cellule souche totipotentielle »). D’autres cellules souches ont des potentialités plus limitées : on les désignera « pluripotentielles » ou « multipotentielles » selon qu’elles produisent plusieurs types cellulaires correspondant à des feuillets embryonnaires* différents ou à un seul feuillet embryonnaire. En outre, une cellule est qualifiée de « souche » à deux conditions : sa capacité à s’autorenouveler un grand nombre de fois et celle d’engendrer des cellules spécialisées par différenciation cellulaire.

Des cellules souches pluripotentielles se trouvent dans l’embryon précoce : ce sont les cellules souches embryonnaires ; récemment, des cellules présentant des potentialités comparables ont été produites par manipulation génétique de cellules somatiques adultes : ce sont les cellules IPS (pour « induced pluripotential stem cells »). L’utilisation éventuelle de telles cellules en médecine régénérative, dont on va parler plus loin, pose des problèmes biologiques et éthiques. Ce domaine ne fait pas partie du cycle de cours dont il est question ici.

Des cellules à potentialité plus limitées – les cellules multipotentielles (CSM) capables de donner naissance à plusieurs types cellulaires relevant d’un seul feuillet embryonnaire* –, ont été mises en évidence dans le corps adulte lors d’études du système sanguin au cours des années 50’. La moelle osseuse comprend en effet des cellules mères qui donnent les différents types de cellules du sang, comme les globules rouges, les plaquettes, les différents types de globules blancs (d’où la dénomination « cellules souches hématopoïétiques »). Cette découverte a été rapidement suivie d’une utilisation de ces cellules en médecine.

Par exemple, on peut prélever des cellules de moelle d’un sujet sain pour les réinjecter chez un patient atteint de leucémie après une chimiothérapie : c’est la greffe de cellules souches allogéniques. Les cellules souches du donneur s’implantent dans la moelle du receveur et y attisent la production de nouvelles cellules sanguines. La « greffe de moelle », comme on a dénommé ce procédé thérapeutique pendant longtemps, est la première application de la « thérapie cellulaire » ou « médecine régénérative », des cellules vivantes servant de médicament.

Chaque organe contient en fait des cellules souches multipotentielles capables de contribuer à la réparation de l’organe lorsqu’il est altéré suite à un traumatisme ou une maladie mais on comprendra aisément qu’il n’est pas facile d’avoir accès à de telles cellules chez un patient ou chez un donneur sain pour les transplanter dans un but thérapeutique. Les recherches sur les cellules souches sanguines ont amené des résultats surprenants : la moelle osseuse contient des cellules souches qui peuvent donner naissance à des cellules osseuses, cartilagineuses ou cardiaques, ce qui n’est pas très étonnant car il s’agit du même feuillet embryonnaire, mais aussi des cellules nerveuses ou hépatiques, ce qui fait penser que certaines de ces cellules sont en fait « pluripotentielles ». Ces découvertes ont suscité de grands espoirs pour l’expansion de la thérapie cellulaire pour les maladies cardiaques, hépatiques et du système nerveux mais le chemin pour recourir à de telles cellules souches à des fins thérapeutiques est ardu alors que les attentes sont énormes.

Ce sont ces cellules souches somatiques adultes auxquelles le cycle du Collège Belgique va se consacrer. Nous n’aborderons pas les cellules du système nerveux cette année, ni les cellules embryonnaires qui posent des problèmes éthiques et biologiques particuliers.

Pour le premiers cours qui vise à définir le cadre et nous familiariser au sujet, vous avez fait appel à Cédric Blanpain de l’Université libre de Bruxelles (1) et à Yves Beguin de l’Université de Liège (2).

Cette introduction générale sera illustrée d’exemples tirés de leurs recherches respectives : la peau et la glande mammaire en ce qui concerne Cédric Blanpain dont les travaux contribuent à comprendre comment s’opère le renouvellement des tissus tout au long de la vie et une application concrète, la greffe de cellules souches hématopoïétiques dans le traitement de la leucémie, du lymphome et du myélome par Yves Beguin.

La deuxième séance sera consacrée aux défis de la médecine régénérative, avec des exemples tirés des trois systèmes anatomiques : l’appareil locomoteur par Valérie Gangji (3), le foie par Étienne Sokal (4) et le cœur par Jean-Louis Vanoverschelde (5). J’utilise sciemment le terme « défi » puisque nous n’avons pas dans ces domaines des résultats aussi probants que pour le sang. Le contexte est celui de maladies qui agressent le système anatomique et pour lesquelles le potentiel de guérison par les médicaments est limité. Le recours aux cellules réparatrices apporte donc un plus. Le « challenge » est de taille mais des observations concrètes dans les trois domaines nous encouragent. Des entreprises de biotechnologie ont émergé en Belgique pour produire des cellules à injecter chez les patients malades : « Bone Therapeutics » pour l’appareil locomoteur, « Cardio 3 » pour le cœur et « Promethera » pour le système hépatique.

Sur le plan clinique, des résultats sont déjà avérés pour la locomotion, notamment dans le cas de déficits de réparation de fractures ou d’ostéonécroses. L’utilisation de cellules de moelle osseuse ou des produits de thérapie cellulaire différenciés constitue une piste de traitement intéressante.

En ce qui concerne le cœur, la situation est plus contrastée : en cas d’infarctus du myocarde, l’artère se bouche, le muscle cardiaque se nécrose, le tissu devient fibreux et on est confronté à une perte de fonction et à des séquelles importantes. On a réussi à injecter des cellules capables de reproduire des cellules cardiaques contractiles mais les observations doivent encore être approfondies.

Étienne Sokal abordera le cas des enfants atteints d’une maladie métabolique héréditaire du foie qui sont voués à une mort rapide, à moins de bénéficier d’une greffe. Sokal a investigué les possibilités liées aux cellules souches, par infusion de cellules progénitrices issues du foie humain adulte et qui peuvent être multipliées in vitro et implantées dans le parenchyme. Elles sont capables de corriger l’hyperbilirubinémie chez le rat. Le défi pour E. Sokal et son groupe est de franchir aussi vite que possible les obstacles qui précèdent les essais cliniques chez l’homme.

Avec l’exposé général et le cours sur les défis, nous mesurons bien la complexité du parcours pour arriver, en surfant entre espoirs et obstacles, à des avancées plus ou moins acquises selon le domaine. La dernière séance nous permettra de comprendre que les évolutions en matière de thérapie cellulaire ne sont pas linéaires, qu’elles ne sont induites ni par des progrès purement biomédicaux, ni purement technologiques mais requièrent un travail interdisciplinaire des plus rigoureux, au fil des acquis à petits pas et des risques inattendus qui surgissent.

Dominique Bron (6) prendra en charge les questions éthiques que posent la recherche sur les cellules souches et ses applications thérapeutiques. Elles concernent leur origine (cordon, fœtus, adultes) et les méthodes pour les recueillir, leurs propriétés et leur commercialisation, autour de la brevetabilité notamment.

Je terminerai cette session spéciale sur une note plus pessimiste, les cellules souches étant sources de vie mais aussi de mort parfois ! Dans certains cancers avec métastases, on constate une résistance à la chimiothérapie. Une nouvelle hypothèse s’est imposée récemment : il y aurait dans les cancers une petite population de cellules qui auraient des caractéristiques biologiques comparables à celles des cellules souches dans les organes normaux, capables de s’autorenouveler et de produire des nombres infinis de cellules filles, en l’occurrence des cellules cancéreuses. Ces cellules souches cancéreuses seraient insensibles aux médicaments et provoqueraient la rechute cancéreuse. On dispose de techniques pour les distinguer mais la démarche n’est pas aisée. Il faut trouver un moyen de les éliminer, et dans ce but, se tourner vers la biologie moléculaire pour circonscrire leurs caractéristiques propres .Ces cellules souches cancéreuses suscitent des interrogations fondamentales sur l’origine du processus de cancérisation et sur la compréhension de la biologie des tumeurs ; elles imposent aux chercheurs de déjouer les mécanismes de leur résistance aux traitements, ce qui laisse espérer le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques à visée curative.

La session s’achève donc sur la malignité potentielle de processus biologiques indispensables à la vie, malignité qui risque bien d’être infinie, pour les cellules souches comme pour les bactéries qui, on le sait, sont douées de capacités exceptionnelles de résistance aux antibiotiques.

Avec votre formation et votre parcours, vous êtes tout indiqué pour en parler, vous n’êtes pas en terra incognita.

Non pas vraiment, je côtoie ces questions depuis une quarantaine d’années. Issu d’un milieu de marchands de laine verviétois peu fortuné, je deviens élève assistant en premier doctorat pour gagner un peu d’argent. Le professeur Betz, qui m’accueille à ce titre et qui sera une figure tutélaire au long de ma vie, me convainc de faire de la recherche.

À la fin de mes études, je m’engage dans cette voie au FNRS et en parallèle commence ma formation de médecin anatomo-pathologiste. Après ma thèse, j’ai la chance de pouvoir rencontrer, dans le cadre d’un colloque à Bordeaux, le professeur Kaplan de Stanford, qui a créé le modèle expérimental d’induction de tumeurs dans le thymus sur lequel je travaille. Il est prêt à me recevoir dans son laboratoire. Il ne me reste plus qu’à trouver un financement ! Je décroche une bourse du Fogarty international center au National Institute of Health, au terme d’une sélection rigoureuse et passe deux ans dans son équipe.

Dans ce modèle expérimental, ce qui m’intéresse est de comprendre ce qui se passe au sein de l’organe cible, en l’occurrence le thymus, entre le moment où l’animal est exposé à un agent cancérogène et celui, quelques mois plus tard, où la tumeur se manifeste ; mon approche visait à définir la nature des cellules sensibles aux effets des agents cancérogènes et qui allaient devenir tumorales (ce que j’appelais les « target cells ») ; mes recherches m’ont amené à démontrer qu’il ne suffisait pas qu’il y ait de telles cellules cibles, mais que celles-ci ne pouvaient progresser vers la cancérisation que si elles se trouvaient dans un microenvironnement tissulaire favorable. Ces recherches se poursuivront à Liège et ultérieurement, mes collaborateurs Marie-Paule Defresne et Philippe Delvenne transposeront les principes biologiques mis en évidence dans ce modèle expérimental, dans des tumeurs humaines à savoir les leucémies et les cancers du col de l’utérus, recherches qui sont toujours en cours.

Fin septembre 1979, vous rentrez en Belgique, malgré des conditions de travail exceptionnelles.

Oui, mon épouse désire revenir au pays et j’avoue que le niveau de compétition dans les universités américaines ne cadre pas avec notre culture. J’ai été éduqué selon d’autres valeurs qui me manquent à Stanford.

Je rentre en Belgique, avec l’accord de Kaplan pour continuer ses recherches avec ses outils. Je récupère mon poste d’assistant à l’ULg que j’occupe depuis 1975. Je suis, depuis 1977, médecin spécialiste en Anatomie et cytologie pathologiques et poursuis également mes activités scientifiques qui aboutissent à une thèse d’agrégation, défendue en 1981. Je suis chercheur qualifié et puis Maître de recherche du FNRS entre 1981 et 1987.

En fait, j’ai beaucoup de chance car des événements ont joué pour moi. Peu de temps avant mon départ aux États-Unis, le Laboratoire du professeur Betz déménage au Sart-Tilman et durant mon séjour deux collègues seniors quittent le service, libérant ainsi des postes. Un autre élément vient aussi changer la donne : le raccourcissement de la carrière académique est décidé à cette période et la perspective de pouvoir remplacer le professeur Betz à plus court terme se fait jour.

Je deviens chargé de cours et prends la direction du Laboratoire d’Anatomie et Cytologie pathologiques en 1987 et suis promu professeur ordinaire en 1993.

La vie est faite de repères et de rencontres, celles de Kaplan et de Betz vous ont beaucoup marqué. Il y a d’autres étapes déterminantes sur votre chemin.

Il y a assurément les grands événements liés au FNRS : ma nomination comme membre puis à la présidence de la Commission « Cancérologie » du Fonds de la Recherche scientifique médicale et la participation à l’opération « Télévie » dont je suis membre de la commission depuis sa création en 1989. Ce sont deux éléments marquants, qui me projettent dans le soutien à la recherche et les politiques et stratégies de recherche.

Mon intérêt pour l’institutionnel date des années 80, lors de la structuration de l’hôpital académique de Liège en CHU. J’entre dans le Conseil de gestion du CHU de Liège en 1983. En 1990, l’Hôpital est confronté à une crise majeure et se voit imposer un plan de redressement drastique par le politique. Il faut trouver 250 millions de francs belges au sein des services médicaux. Je préside un groupe de travail qui réfléchit aux moyens de les trouver. La solution est de responsabiliser ces services médicaux pour atteindre l’objectif par un changement des pratiques internes. J’obtiens la vice-présidence puis la présidence du Conseil médical du CHU et la collaboration avec l’administration de l’hôpital sera définie désormais contractuellement. Cela « marche » toujours aujourd’hui, après plus de vingt ans.

Un autre axe concerne l’enseignement. J’ai une grosse charge de cours, deviens Doyen de la Faculté de Médecine, au moment de la mise en place du numerus clausus. Je m’attelle à une réforme pédagogique des études de médecine, participe à la Commission de planification de l’offre médicale.

En fait, je vais utiliser ces deux éléments – la crise du CHU et l’imposition du numerus clausus – pour trouver un ton, une argumentation dans les négociations : « nous n’allons pas toujours subir ! Faisons un projet ». Mes interlocuteurs m’ont entendu, au CHU comme en Faculté.

Vous êtes officiellement retraité depuis octobre 2010. On imagine bien que vous êtes toujours au front... à Verviers, à Liège et au FNRS.

Je garde deux demi-journées pour mes activités de médecin anatomopathologiste dans un laboratoire à Verviers, où je vis.

Au CHU, j’ai mis en œuvre en 2005 un processus de regroupement des laboratoires d’analyse médicale en un même bâtiment pour communautariser certaines fonctions : c’est le projet UnilabLg qui s’inscrit dans le plan de développement stratégique du CHU. Je pilote toujours ce projet UnilabLg.

Je poursuis mon travail au sein des Fondations de recherche dont je suis membre, de Télévie, de Biowin et bien sûr à l’Académie royale de Médecine. J’ai notamment présidé une commission FNRS-Académie sur les médecines non conventionnelles et préside la Commission « Médecine, Éthique et Société ».

De ce parcours si riche, quel regard portez-vous sur la médecine, sur la recherche et sur l’université ?

J’ai une vue à la fois positive et négative sur la médecine : positive pour les capacités de diagnostic et les traitements remarquables mais je regrette les failles sur le plan de la communication aux patients. Le malade se confie à son médecin, attend tout de lui et ce dernier lui donne tout ce qu’il peut extraire de ses compétences. Mais il y a un manque, quelque chose qui ne fonctionne pas. On parlerait en biologie de problème de récepteur et de ligand. Les patients affirment souvent que, dans les médecines douces, on les écoute ! Nous avons essayé de pallier, pour le futur, les insuffisances de communication, en tenant compte de cette question dans la réforme des études médicales, par l’ajout de stages infirmiers en deuxième année et de stages hospitaliers qui familiarisent au contact avec les malades. Une énorme frustration demeure dans la patientèle.

En recherche, nous avons à relever deux défis : l’accroissement des moyens financiers et une nouvelle organisation pour favoriser les regroupements, ce qui ne va pas de soi dans notre culture ! Aujourd’hui, les subsides sont saupoudrés dans une logique liée à la structure académique. Nous devrions évoluer vers un système fondé davantage sur la performance des chercheurs et sur la concentration de l’excellence en grands centres de recherche.

L’université est confrontée à un dilemme pour sa gouvernance : poursuivre la tradition des recteurs académiques pur jus ou élire des recteurs plus aguerris aux interactions avec le monde du politique et de l’industrie. Pour atteindre un bon équilibre entre les deux tendances, il faudrait mettre sur pied dans l’université une structure qui permette le fonctionnement du tout. C’est une priorité d’adopter un nouveau mode de gouvernance, pour maintenir et renforcer notre capacité à faire face aux exigences de formation, de recherche et de liaison avec la société et l’entreprise. Je constate que nos universités sont en bonne voie de relever ce défi.

Maud Sorède, juillet 2012.

* Très tôt au cours du développement de l’embryon les cellules se différencient en 3 « feuillets », – l’endoderme, l’ectoderme, le mésoderme –, qui donneront naissance aux différents tissus qui contribuent à la formation des organes ; à titre d’exemple, l’ectoderme formera l’épiderme et le système nerveux central.

(1) Cédric Blanpain est chercheur qualifié du FNRS et travaille à l’ULB, à l’Institut de Recherche Interdisciplinaire en Biologie humaine et moléculaire (IRIBHM).
(2) Yves Beguin est professeur à l’ULg, et chef du service d’Hématologie clinique du CHU Sart Tilman.
(3) Valérie Gangji est chef du département de Rhumatologie et Médecine physique à l’Hôpital Érasme et professeur de Médecine physique et de réadaptation à l’ULB.
(4) Étienne Sokal est professeur ordinaire à l’UCL, et chef de service de gastroentérologie et hépatologie pédiatrique aux cliniques universitaires Saint-Luc.
(5) Jean-Louis Vanoverschelde est président de l’Institut de Recherche expérimentale et clinique de l’UCL.
(6) Dominique Bron, professeur à l’ULB, fait partie du Laboratoire d’Hématologie expérimentale de l’Institut Bordet et du Laboratoire de Thérapie cellulaire clinique en Faculté de Médecine.

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