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Expérimentation et modélisation, créativité scientifique et sensibilité artistique : les doubles regards du Professeur Albert Goldbeter

Lauréat du Prix quinquennal du FRS-FNRS 2006-2010 pour les sciences exactes fondamentales et titulaire de la prestigieuse chaire internationale de recherche Blaise Pascal à l’Université de Paris XI-Orsay en 2005-2006, Albert Goldbeter vient de publier, aux éditions Odile Jacob, un livre – limpide, savant et qui fera date – intitulé La Vie oscillatoire, première synthèse des connaissances sur les rythmes intervenant aux différents niveaux de l’organisation biologique et médicale (1).

Dans son domaine de recherche, la biologie des systèmes, il s’est spécialisé dans l’étude des rythmes et autres modes d’auto-organisation associés aux régulations cellulaires, qu’il aborde en croisant données expérimentales et modélisation théorique. Ce mode d’investigation s’avère idéal pour appréhender la dynamique du vivant dans sa complexité et ses interactions, et dans une dimension prédictive. La méthode et le sujet ont sans doute stimulé, aiguisé le regard, lucide et amusé qu’Albert Goldbeter porte sur la fourmilière humaine et sa relation frénétique au temps. Mais ne nous méprenons pas : sous l’ironie à peine dissimulée derrière le collier de barbe, ni condescendance, ni « distinction » élitaire, mais un farouche esprit d’indépendance désireux de tracer son chemin et ses traverses comme il l’entend, loin des mots d’ordre bureaucratiques et des « tendances » ! Une manière pudique aussi de préserver une sensibilité, un sens de la Beauté qui se cristallise dans l’amour des arts, tout particulièrement la peinture, la musique, le théâtre et la poésie, et une volonté tenace de se réserver pour l’essentiel. À l’instar des cellules qui, stimulées sans cesse, finissent par ne plus pouvoir répondre, nous avons besoin de reprendre notre respiration, de nous accorder des pauses pour nous resensibiliser et recouvrer notre capacité de réponse optimale. La conception du temps d’un chronobiologiste philosophe !

L’Académie royale, dont il est membre de la Classe des Sciences, l’accueille, ainsi que Jean-Christophe Leloup, chercheur qualifié au FRS-FNRS, au Collège Belgique pour deux leçons consacrées aux rythmes cellulaires et à l’horloge circadienne.


Albert Goldbeter, comme chercheur vous aimez associer l’expérimentation et la théorie, le « double regard » représenté par Alechinsky dans sa lithographie Ophtalmologie dont une copie illustre votre tout premier ouvrage scientifique (2). Dans l’adolescence, une autre dualité vous taraude déjà, Art et Science, deux formes de créativité qui s’enrichissent l’une l’autre et que vous n’aurez de cesse de concilier votre vie durant.

Pour mes parents venus de Pologne en Belgique entre les deux guerres mondiales, qui ont échappé à la persécution nazie en se réfugiant en Suisse pendant la guerre, l’éducation est une valeur essentielle. Durant mes études secondaires à l’Athénée de Saint-Gilles, se forgent tout à la fois mon intérêt pour les sciences – particulièrement la chimie – et pour la poésie. J’écris et lis des poèmes et remporte, en seconde, le Prix d’éloquence Paul-Henri Spaak. En terminale, je participe au Tournoi d’éloquence organisé pour tous les athénées de Bruxelles sur le thème « Ce que je voudrais être ». Ma réponse est simple : homme de science et poète ! La poésie de la matière, symbiose de mes deux passions, sera mon aiguillon et mon viatique. Ainsi, j’ai eu plaisir à conclure chaque chapitre de mon dernier livre par un poème de mon cru, et quant à son titre même, c’est un emprunt à Émile Verhaeren !

Inscrit à l’ULB dans la filière « chimie », c’est Ilya Prigogine qui vous met sur le chemin de la biologie et des rythmes de la vie ?

Oui, marqué par mes professeurs de sciences de la vie — Jean Brachet, Hubert Chantrenne, René Thomas et Jean-Marie Wiame —, je m’intéresse aux processus de régulation cellulaire. En première licence, suite à la présentation d’une question dans le cadre du cours de mécanique quantique donné par Claude George, ce dernier me conseille d’aller voir Ilya Prigogine, futur Prix Nobel de chimie. Il me reçoit une demi-heure, le temps pour moi de découvrir sa vision du monde profondément créatrice, son enthousiasme, sa générosité. Je décide alors de faire mon mémoire dans son service, sur un sujet biologique qui concernait déjà les phénomènes d’auto-organisation dans un système enzymatique. Au moment de la défense de mon mémoire en octobre 1969, Prigogine rédige un article pour la revue Nature. Je serai le premier étonné en découvrant qu’il souhaite y inclure mes résultats, en m’associant, moi modeste étudiant sur le point d’être diplômé, au nombre des co-auteurs de cet article (3). Je poursuis ma route, toujours dans son groupe de recherche, avec une thèse sur la modélisation des oscillations biochimiques, défendue en juin 1973.

D’autres rencontres marquantes jalonnent votre parcours. C’est, à vos yeux, un des grands bonheurs de la vie de chercheur, cette interaction avec vos collaborateurs, vos étudiants et vos collègues. Ces échanges dans une totale liberté de penser vont aussi favoriser votre ouverture multidisciplinaire.

Je deviens chargé de recherche du FNRS en 1973 et pars peu après à l’Institut Weizmann des Sciences, à Rehovot en Israël, pour un post-doctorat financé par une bourse « EMBO » (4). Terreau scientifique bouillonnant où je travaille avec Lee Segel qui dirige le département de mathématiques appliquées. Je continue à analyser par modélisation les mécanismes moléculaires des phénomènes périodiques en biologie, en m’intéressant aux amibes qui communiquent par signaux pulsatiles. En 1975, je publie dans Nature un article sur la modélisation de cet exemple de rythme cellulaire (5).

En 1979, c’est l’Université de Californie à Berkeley qui m’accueille pour un séjour de recherche de dix-huit mois. J’y reviendrai tous les étés pendant dix ans. J’ai la chance de pouvoir collaborer avec Dan Koshland, membre de l’Académie américaine des Sciences et plus tard éditeur de la revue Science. Nous étudions les processus de seuil dans lesquels une légère variation des conditions induit une variation très importante dans la réponse du système. En 1981, nous publions ensemble dans la revue PNAS un article prédisant de manière théorique l’existence d’un nouveau phénomène de seuil dans les régulations cellulaires (6). Ce « papier » a connu un sort intéressant : passé inaperçu à sa sortie, peu cité pendant vingt ans, il a fait l’objet dans les huit dernières années de centaines de citations. Le phénomène que nous décrivions Koshland et moi est considéré aujourd’hui comme un des premiers travaux en biologie des systèmes. Ce champ de recherche en plein essor depuis une décennie s’intéresse aux comportements dynamiques associés aux processus de régulation au sein des réseaux métaboliques, génétiques ou cellulaires. On peut procéder par voie expérimentale ou de manière théorique. Je tente de concilier les deux approches, toujours attiré par le « double regard » et le travail aux interfaces entre les disciplines (chimie, physique, mathématiques et biologie).

En 1981, c’est le retour à l’ULB et à votre mentor !

Oui, je reviens dans le service d’Ilya Prigogine et présente quelques années plus tard une thèse d’agrégation publiée sous le titre Rythmes et chaos dans les systèmes biochimiques et cellulaires (7). Je poursuis, pas à pas, le cursus académique, comme chef de travaux, agrégé de faculté, et chargé de cours, avant de devenir professeur à temps plein. Entretemps je crée l’Unité de Chronobiologie théorique (8) au sein du service de Chimie physique et Biologie théorique que je co-dirige à présent.

Pendant toutes ces années, je développe des collaborations internationales, avec Berkeley, Cambridge, Paris où je suis le deuxième Belge à occuper une chaire Blaise Pascal en Région Ile-de-France. J’ai également été professeur invité à l’Université Pierre et Marie Curie, et l’Université Fudan (Chine) vient de m’accueillir dans son Centre de Biologie des Systèmes.

Dans ma recherche, je me consacre à l’étude des liens entre régulations cellulaires et rythmes du vivant dont les exemples abondent. Beaucoup parmi les fonctions les plus importantes des systèmes biologiques relèvent d’un fonctionnement périodique : cellules cardiaques ou nerveuses, rythmes hormonaux, réseaux neuronaux, etc. L’approche par modélisation permet de comparer les rythmes entre eux et de mettre en lumière les propriétés qui les unissent. Elle est particulièrement intéressante pour mieux comprendre le cycle de division cellulaire. La cellule doit se diviser pour se développer mais une perte de contrôle du cycle peut conduire à la prolifération cellulaire et au cancer. La modélisation contribue à déceler l’origine de la périodicité des comportements et à clarifier les mécanismes de transition entre états de quiescence et de prolifération cellulaire. Cette horloge biochimique représente un exemple important d’auto-organisation temporelle en dynamique cellulaire (9). Il en va de même pour les rythmes circadiens (10). Ceux-ci sont apparus au cours de l’évolution pour permettre l’adaptation à l’alternance du jour et de la nuit. Il s’agit bel et bien d’un phénomène endogène, produit par l’organisme lui-même, et non simplement de la résultante d’un couplage au cycle lumière-obscurité. Les découvertes des vingt dernières années sur les bases moléculaires des rythmes circadiens montrent qu’ils sont liés à la régulation de certains gènes, et toute mutation d’un seul d’entre eux peut induire un dysfonctionnement du cycle veille/sommeil, car celui-ci est étroitement couplé à l’horloge circadienne. L’étude des bases moléculaires et dynamiques des rythmes cellulaires fait partie de mes préoccupations scientifiques depuis le début de mes recherches. En 1996, je rassemble les résultats de ces travaux dans un ouvrage publié chez Cambridge University Press (11), que je compte remettre à jour dans le courant de cette année pour une réédition.

Venons-en à votre ouvrage édité chez Odile Jacob en 2010, La Vie oscillatoire qui vous a donné une formidable opportunité de livrer une synthèse de la recherche dans ce domaine. Vos lecteurs n’ignorent plus grand-chose des dynamiques qui scandent la vie. Tout est rythme, c’est la première leçon du livre.

Les rythmes existent à tous les niveaux de l’organisation biologique et le livre évoque les différentes manières de les classer, selon leur période, la nature de leur mécanisme, le niveau auquel ils se produisent, ou leur fonction. La question fondamentale pour le chronobiologiste est de savoir pour tout rythme si il est endogène ou exogène et, grâce aux progrès expérimentaux qui ont permis d’identifier les bases des rythmes cellulaires, de comprendre leur mécanisme et pourquoi ils sont si nombreux. On peut prendre la mesure de l’importance des rythmes du vivant en suivant leur mise en place au cours du développement. Tout commence par la sécrétion par l’hypothalamus de l’hormone gonadotrope, pas n’importe comment mais à raison d’une pulsation par heure, pour induire l’ovulation. Ensuite interviennent, lors de la fécondation, les oscillations de calcium, dont le rôle dans la reproduction a été mis à jour récemment. On sait aujourd’hui que ces oscillations sont déclenchées par le spermatozoïde via l’injection d’un facteur protéique (identifié comme étant une forme appelée PLC zeta de la phospholipase C) que les chercheurs ont appelé « oscilline » et que le journal Le Monde a salué comme « la molécule de la vie ». John Parrington, qui a découvert le rôle de cette PLC zeta lors de la fécondation de l’ovule, compare le phénomène au baiser du prince à la Belle au Bois dormant : le spermatozoïde réveille l’ovule en injectant cette enzyme qui déclenche les oscillations calciques. Le développement de l’embryon passe par une autre dynamique oscillante, « l’horloge de segmentation », qui scande l’émergence toutes les 90 minutes d’une nouvelle paire de somites, bases de la formation des vertèbres. Au terme de la grossessse, l’accouchement est déclenché par les contractions utérines, tandis que les battements du coeur et le rythme respiratoire sont indispensables à la vie. Le cycle veille-sommeil contrôlé par l’horloge circadienne apparaîtra par la suite.

Le cerveau auquel je consacre tout un chapitre est une usine à rythmes. À tout instant, il génère des oscillations. Des fonctions majeures dans le monde animal, comme la locomotion, la digestion ou la respiration, relèvent d’une dynamique rythmique, résultant d’interactions excitatrices ou inhibitrices entre neurones couplés dans un réseau. On utilise l’appellation « générateur central de rythme » pour désigner un réseau neuronal capable de produire cette scansion rythmique. La marche et l’allure du cheval s’expliquent par l’existence d’un générateur central de rythme situé dans la moelle épinière et organisé de façon à assurer la coordination des réactions des motoneurones innervant les quatre membres et leur déplacement de manière alternée. L’automaticité du rythme respiratoire est également l’œuvre d’un générateur central de rythme situé dans la moelle épinière.

Pour l’homme, les recherches des dernières années mettent en lumière le rôle et le mode de fonctionnement des oscillations neuronales dans la transmission des stimuli sensoriels et dans les processus d’intégration cognitive. Les bases neurophysiologiques de la conscience reposent elles aussi sur les propriétés rythmiques des neurones.

Pour La Vie oscillatoire, vous avez voulu élargir votre champ de vision, en considérant les implications cliniques et sociétales des rythmes du vivant.

Le livre embrasse, en effet, les retombées médicales mais aussi l’impact sociétal d’une meilleure connaissance des rythmes biologiques. Ainsi les travaux sur l’oscilline ont amené une équipe de l’Université de Gand à circonscrire l’origine de la stérilité d’un patient, liée à une mutation dans le gène de la PLC zeta et dont les spermatozoïdes ne provoquaient pas d’oscillations de calcium. On a remédié au problème par des pulsations de calcium exogène. Dans l’avenir, on arrivera peut-être à produire des contraceptifs masculins ciblés sur l’inhibition de la PLC zeta.

Quand on intègre les résultats des recherches menées sur les rythmes circadiens, un constat s’impose : on n’en tient pas compte autant qu’il le faudrait. Il en va ainsi des rythmes scolaires qui ne prennent pas suffisamment en compte les caractéristiques du sommeil des jeunes. Le chronotype, qui mesure l’heure médiane de la phase de sommeil, croît en effet de zéro à vingt ans pour diminuer ensuite progressivement. On devrait donc retarder le début des cours plus on avance dans la scolarité.

Le travail de nuit bouleverse notre horloge circadienne et des travaux récents, comme ceux du Dr Francis Lévi à l’Hôpital Paul Brousse à Paris, avec qui je collabore en chronopharmacologie du cancer, ont montré les effets cancérigènes d’un décalage horaire chronique réalisé par réduction cyclique de la phase d’obscurité chez les souris soumises à l’expérimentation. Des effets similaires pourraient être liés aux perturbations de l’horloge circadienne dans le travail posté, selon des études en cours.

Les progrès de la chronopharmacologie, qui étudie l’effet du temps de prise d’un médicament sur son efficacité, sont prometteurs, mais assez lents. Un grand nombre de paramètres biochimiques sont régis par la dynamique circadienne. Rien d’étonnant donc à ce que le temps de prise d’un médicament influe sur son efficacité et sur sa tolérance par l’organisme. Les études cliniques de Francis Lévi sur le 5-FU (5-fluorouracile, médicament classique dans le traitement de cancers, notamment au niveau du colon) montrent que son efficacité et sa tolérance sont maximales en l’administrant de manière circadienne, au milieu de la nuit plutôt qu’au milieu de l’après-midi. La chronothérapie du cancer recommande ainsi l’administration du 5-FU avec un pic à 4 heures du matin, tandis que pour l’oxaliplatine, il se situerait à 4 heures de l’après-midi.

Dans ce livre-synthèse, vous avez englobé aussi les rythmes à composantes psychologiques. Une gageure, non ?

Certains types de comportements humains à caractère cyclique pourraient résulter d’oscillations induites par des circuits neuronaux, tandis que d’autres impliquent des processus de régulation faisant intervenir des variables de nature psychologique. Le livre aborde trois exemples : les troubles bipolaires (la maniaco-dépression), les variations cycliques du poids, ou certains types de dynamique familiale de nature oscillante fondée sur les interrelations entre les membres d’un système familial. Il me semblait intéressant de relier ces phénomènes aux autres rythmes biologiques, même si leur mécanisme peut être radicalement différent.

Tous les exemples dont l’ouvrage est truffé reflètent le lien étroit entre régulation, instabilité et auto-organisation temporelle. L’existence d’un rythme témoigne d’une instabilité qui va conduire le système vers un régime périodique stable. L’auto-organisation sous forme de rythme survient dès lors que l’état stationnaire devient instable.

En mai vous présenterez les lignes de faîte de cet ouvrage au Collège Belgique. Vous êtes membre de la Classe des Sciences. Une participation active donc aux missions de l’Académie !

Je suis entré à l’Académie en 2000 et j’apprécie les relations scientifiques et amicales qu’on y noue, sans cloisons entre les disciplines. Les activités de l’Académie sont nombreuses et variées. En janvier 2012, un colloque ouvert au public rassemblera les douze membres associés récemment élus à la Classe des sciences sur le thème « Une passion pour la Science ». L’attribution de prix et subventions est une autre forme d’activité importante en ce qu’elle favorise le développement de la carrière de chercheurs brillants.

La parution de mon livre était une opportunité de présenter ce thème au Collège Belgique. Celui-ci représente au sein de l’Académie une création originale, extrêmement utile, qui offre une ouverture sur la recherche dans tous les domaines. Il représente, à mon sens, une sorte de synthèse entre deux modèles, le Collège de France et l’« Université de tous les savoirs », autre initiative française.

Une dernière réflexion pour conclure… sur l’université en Belgique ?

On rencontre chez nous une grande créativité dans le monde scientifique, tout comme dans le domaine artistique. Peut-être la taille relativement réduite de notre pays, la tradition du surréalisme et le goût du fantastique nous permettent de prendre un certain recul et nous rendent moins normatifs et plus libres ?

Maud Sorède, Mai 2011.

Pour en savoir plus...

Collège Belgique : cours « La Dynamique des rythmes du vivant » au Palais des Académies, en deux leçons (19 mai, « Rythmes et régulations cellulaires », par Albert Goldbeter, et 26 mai, « L’horloge circadienne : du mécanisme moléculaire aux troubles du sommeil », par Jean-Christophe Leloup).

(1) Goldbeter, A. (2010), La Vie oscillatoire. Au cœur des rythmes du vivant, Paris, Odile Jacob.
(2) Goldbeter, A., éd. (1989), Cell to Cell Signalling: From Experiments to Theoretical Models, Londres, Academic Press.
(3) Prigogine, I., Lefever, R., Goldbeter, A. & Herschkowitz-Kaufman, M. (1969), Symmetry-breaking instabilities in biological systems, Nature, 223, 913-916.
(4) Bourse de l’ « European Molecular Biology Organization ».
(5) Goldbeter, A. (1975), Mechanism for oscillatory synthesis of cyclic AMP in Dictyostelium discoideum, Nature, 253, 540-542.
(6) Goldbeter, A. & Koshland, D. (1981), An amplified sensitivity arising from covalent modification in biological systems, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 78, 6840-6844.
(7) Goldbeter, A. (1990), Rythmes et chaos dans les systèmes biochimiques et cellulaires, Paris, Masson.
(8) http://www.ulb.ac.be/sciences/utc/
(9) Gérard, C. & Goldbeter, A. (2009), Temporal self-organization of the cyclin/Cdk network driving the mammalian cell cycle, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 106, 21643-21648.
(10) Leloup, J.C. & Goldbeter, A. (2003), Toward a detailed computational model for the mammalian circadian clock, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 100, 7051-7056.
(11) Goldbeter, A. (1996), Biochemical Oscillations and Cellular Rythms. The molecular bases of periodic and chaotic behaviour, Cambridge, UK, Cambridge University Press.

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