Les Actualités / Bonds, rebonds et voies de traverse des progrès de la recherche sur le vivant

Bonds, rebonds et voies de traverse des progrès de la recherche sur le vivant. Rencontre avec le Professeur Étienne Pays.

Lauréat du Prix Francqui en 1996 et du Prix quinquennal FNRS en 2000, Étienne Pays n’est pas du genre à jouer des coudes pour être sur la photo, à faire parler de lui ! Excellence scientifique et discrétion ont toujours été de pair chez cette grande figure de la recherche biomédicale de notre pays. Passionné par ses découvertes, il incarne le savant ancré à son radeau-laboratoire, dédié à la science, à elle et rien qu’à elle, étranger aux politiques et comportements des scénarios entrepreneuriaux. Pas de repli frileux sur soi pour autant ! Étienne Pays sait écouter et encourager les jeunes pousses et reconnaître ce qu’il doit à ses maîtres, les « universitaires » et les autres…

Membre de l’Académie royale de Médecine depuis la fin des années ‘90, il vient de rejoindre, en juin 2010, la Classe des Sciences de l’Académie royale des Sciences, des Lettres et des Beaux-Arts de Belgique.

Étienne Pays, vous cultivez une belle qualité, l’élégance de la gratitude ! Vous aimez rendre hommage à ceux qui ont compté dans votre cheminement.


Nous sommes tous, avant tout, le produit d’un vécu familial. Mon père avait commencé des études de géomètre que la guerre a interrompues brutalement. Au retour de quatre années de stalag, l’urgence était de trouver un emploi. Entré aux Chemins de fer, il a progressé par lui-même (j’ai en mémoire des soirées durant lesquelles ma mère lui faisait répéter les matières des examens de promotion !). Faire faire des études à leurs enfants était une volonté opiniâtre chez mes parents, qui voulaient pour nous une autre vie que la leur.

J’ai eu la chance d’avoir le même instituteur pendant les quatre dernières années de l’enseignement primaire. Comme je l’ai dit dans mon discours lors de l’attribution du Prix Francqui, je lui dois « le goût du travail, la volonté de vaincre et la passion de connaître ». C’est lui et mes parents qui suscitent mes interrogations sur le pourquoi et le comment de la vie. Mes études secondaires, au Collège Sainte-Gertrude de Nivelles, m’ont donné, elles aussi, une formation très stimulante pour la réflexion et la discussion. Je me suis jeté dans la lecture en cristallisant mes choix de plus en plus sur les théories de l’évolution. À la veille de mon entrée à l’université, j’avais un bon bagage intellectuel et étais passé de la quête des origines à celle des origines de la vie. J’étais déjà fasciné par les phénomènes d’adaptation qui interviennent au cours du développement dans l’encodage génétique pour coller mieux à la réalité environnementale. La biologie moléculaire, toute nouvelle discipline à l’époque, m’avait déjà attiré dans ses filets. J’étais décidé à m’orienter dans cette voie.

C’est ainsi que vous rejoignez l’École du « Rouge-Cloître » de l’ULB transférée à Rhode-Saint-Genèse et l’équipe du Professeur Jean Brachet ?

Après une formation très solide, des candidatures en biologie, à l’Université catholique de Louvain (à Leuven encore à ce moment), mon souhait de poursuivre en biologie, non pas cellulaire mais moléculaire, m’aiguille vers l’ULB et le Centre de Rhode, foyer principal en Belgique de ce domaine émergent. Je m’inscris en zoologie, option biologie moléculaire.

Je propose au Professeur Brachet mon sujet de mémoire – les timides ont de ces audaces inconscientes et je ne me rends donc pas compte que j’inverse l’ordre habituel des choses ! – et il ne me décourage pas. Je consacre mon mémoire et ma thèse de doctorat à un sujet visant à comprendre comment s’organise la différenciation cellulaire (avec le même bagage génétique, chaque cellule ne fabrique qu’une part du répertoire et se différencie selon un processus orchestré de transcription et de traduction). J’étudie les régulations de la transcription de la chromatine à partir de l’ADN génomique tel que protégé dans le noyau de la cellule. Je fais mon doctorat après être devenu aspirant du FNRS en 1971 et défends ma thèse en 1974.

Après un séjour postdoctoral d’un an à Glasgow (Beatson Institute for Cancer Research) financé par une bourse EMBO (*), vous revenez à l’ULB pour vous lancer dans le génie génétique et faire deux rencontres majeures, celle du Professeur Maurice Steinert, votre maître et celle du trypanosome… qui ne vous quittera plus !

Rentré au pays, je me rends compte que je suis mûr pour m’engager dans ces technologies nouvelles. Je suis approché par le Professeur Maurice Steinert qui littéralement me « bluffe » avec le trypanosome africain. Ce parasite responsable notamment de la maladie du sommeil, échappe au système de défense mis en place par son hôte – des anticorps contre la protéine majeure de surface du parasite appelée « Variant Surface Glycoprotein » – en changeant sans cesse de revêtement de surface. Avec ce nouveau manteau antigénique, le trypanosome peut éviter la reconnaissance par les anticorps dirigés contre le VSG précédent et relancer l’infection. Il s’agit donc d’un phénomène adaptatif continuel mené par un organisme unicellulaire dont le potentiel de variation semble illimité. Ce phénomène pouvait être appréhendé de plus près grâce à la technologie du génie génétique. Peu de chercheurs à l’époque y avaient recours en parasitologie.

Il fallait identifier le gène responsable de cette variation, autant chercher une aiguille dans une botte de foin ! Steinert et moi mettons au point une stratégie reposant sur une application des techniques nouvelles. Steinert m’envoie à Strasbourg, dans le Laboratoire du Professeur Chambon, pour apprendre ces techniques. Mes « manips » confortent notre hypothèse.

Vous poursuivez vos travaux sur le trypanosome, qui vont vous conduire, par rebond, d’une direction à une autre, vers des perspectives inattendues.

Mes découvertes sur les processus génétiques responsables de la variation du VSG (un seul gène dont la transcription se fait toujours dans un site d’expression situé en bout de chromosome) ont servi à mieux comprendre les mécanismes de recombinaison, de copie, et de transcription de l’ADN en bout de chromosome (ADN télomérique). Elles ont contribué à une meilleure connaissance des stratégies par lesquelles les micro-organismes échappent aux défenses immunitaires de leurs hôtes.

Elles m’ont aussi conduit à m’interroger sur les mécanismes de différenciation cellulaire, à l’œuvre lorsque le trypanosome est transféré du mammifère à la mouche tsé-tsé et vice-versa. Étudier le système d’organisation et d’expression des gènes chez le trypanosome m’a permis d’isoler plusieurs protéines de surface non variables dont certaines pourraient favoriser le développement d’une immunité protectrice et s’avérer utiles pour fabriquer des vaccins.

Ce volet de mes recherches sur la différenciation cellulaire, qui a une incidence sur la compréhension de certains processus impliqués dans l’expression de l’information génétique de toutes les cellules, ainsi que l’axe voué à la variation antigénique, constituaient une première étape qui m’a valu le Prix Francqui. Ces résultats allaient ensuite m’amener à proposer une interprétation possible d’un tout autre problème qui était une énigme pour les chercheurs depuis des décennies.

En effet, dans l’étude de l’évolution humaine, des découvertes récentes ont montré que l’apparition de l’Homme était tributaire des défenses de celui-ci contre le trypanosome africain. Les êtres humains ont réussi spécifiquement à acquérir une immunité « innée » contre ce parasite : en effet, dans le sang de l’Homme un facteur dit « trypanolytique » tue efficacement ces organismes. Les trypanosomes qui provoquent la maladie du sommeil humaine sont des formes mutées du parasite d’origine, qui ont appris à résister au facteur trypanolytique à l’image des bactéries qui deviennent résistantes aux antibiotiques.

Grâce à mes travaux qui n’avaient rien à voir avec cette question d’immunité, j’ai pu avancer une interprétation moléculaire de ce processus. En 1998, mon laboratoire découvre ce qui permet au parasite Trypanosoma rhodesiense de résister au facteur trypanolytique, et en fait état dans une revue internationale d’importance, « Cell ». Au terme d’une gestation de cinq ans, survient la deuxième étape, l’identification du facteur trypanolytique, l’Apolipoprotéine L-1 (appelée apoL-1) qui fait l’objet, en 2003, d’une publication dans la prestigieuse revue « Nature ». La stratégie payante a donc été de ne pas procéder frontalement par rapport au problème, mais de procéder à partir de sa négation : identifier d’abord ce qui peut neutraliser le facteur recherché, afin de découvrir ce facteur par rebond.

Dans le contexte de compétition effrénée, face à deux équipes américaines qui ont défini une autre molécule comme facteur trypanolytique, votre article est un véritable pavé dans la mare. Et ce n’est qu’un début !

Il fallait avoir des arguments solides pour les contrer, ce dont j’étais convaincu! Nous n’en restons donc pas là !

En 2005, nous décrivons, dans une nouvelle étude qui paraît dans « Science », comment cette protéine apoL-1 tue le trypanosome. La controverse fait rage et l’on me reproche de ne pas prendre en compte l’alternative proposée par mes concurrents, à savoir une protéine totalement distincte de l’apoL-1. Une nouvelle étape va m’apporter de quoi objecter !

Une information de l’OMS attise notre vigilance : un cas d’infection d’un Indien par un trypanosome de type pour lequel l’être humain est immunisé. Nous réussissons à obtenir un échantillon de quelques microlitres de son sérum. L’examen de cet échantillon est effectué par un chercheur d’exception qui a choisi de rejoindre mon équipe, Benoit Vanhollebeke, qui met en évidence que cet Indien possédait bien la protéine identifiée par mes concurrents mais était par contre dépourvu d’apoL-1. Cet exemple naturel, où perte d’immunité innée et absence d’apoL-1 allaient de pair, nous donnait raison. Cependant, notre publication dans le « New England Journal of Medicine » n’arrête pas la controverse !

En route donc pour de nouvelles investigations et de nouveaux rebondissements.

L’objectif suivant est de trouver des cas marqués par l’absence du gène des compétiteurs mais où notre protéine est bien présente. Google m’en donne l’occasion en me mettant sur la piste de « mutants » en Corée et au Japon ! L’analyse du sérum de ces mutants confirme l’absence du gène des concurrents et une situation normale pour l’apoL-1. Mais surtout, ces investigations permettent enfin d’éclaircir le rôle respectif joué par deux protéines dans le processus de trypanolyse : la protéine apoL-1 tue bel et bien le trypanosome, tandis que l’autre molécule s’avère en fait être une clé qui aide l’apoL-1 à entrer dans le parasite. Ces découvertes donnent lieu à un article dans la revue « PNAS ».

La suite, c’est Benoit Vanhollebeke qui contribue à l’écrire en faisant sa thèse. Il trouve la serrure qui va avec la clé, un récepteur qui sert de porte d’entrée pour l’apoL-1. Nous publions dans « Science », en 2008, sur ce récepteur du parasite qui finit paradoxalement par tuer la cellule qui l’héberge ! En fait, au départ ce récepteur sert à autre chose : à intégrer une protéine (dont le rôle est d’internaliser l’hémoglobine) utile pour résister aux macrophages, autres cellules destinées à manger le trypanosome. Donc, chez l’homme et uniquement chez celui-ci, le sérum contient une protéine, l’apoL-1, qui tue le trypanosome et une autre molécule qui ressemble à celle qui fait rentrer l’hémoglobine dans le parasite, et qui leurre le récepteur en permettant en fait l’entrée de l’apoL-1.

Nous arrivons à la dernière phase de cette passionnante aventure et à votre article le plus important de votre carrière !

Nous allons faire de l’évolution en chambre. Notre but est une manipulation de l’apoL-1 pour qu’elle soit incapable d’être neutralisée par l’antidote du trypanosome rhodesiense (le type du parasite qui avait résisté à l’apoL-1). Par mutations expérimentales, nous sommes arrivés à modifier la protéine humaine de façon à ce qu’elle ne soit plus neutralisée par l’apoL-1 et qu’elle tue donc un des trypanosomes responsables de la maladie du sommeil. Nous publions cela fin 2009. Ce travail va avoir des répercussions inattendues. Notre attention avait été attirée par un article d’une équipe de l’Université de Harvard spécialisée en maladies rénales, à propos d’un gène que ce laboratoire pensait être à l’origine de l’insuffisance rénale. Pourquoi notre curiosité avait-elle été stimulée ? Pour deux raisons : le gène identifié se trouvait juste à côté de celui de l’apoL-1 dans le génome humain, et en outre c’était chez les Américains d’origine africaine que l’insuffisance rénale était particulièrement répandue aux États-Unis. Nous pensions donc qu’en fait des mutations responsables de l’insuffisance rénale pouvaient concerner l’apoL1, et pouvaient avoir été sélectionnées dans l’évolution humaine pour permettre la résistance aux trypanosomes africains.

En collaboration avec nos collègues d’Harvard, nous nous sommes livrés, de mars à mai 2010, à une série de manipulations qui ont en effet démontré que des mutations du gène de la protéine apoL-1 sont responsables à la fois de la résistance aux trypanosomes et du développement de l’insuffisance rénale. De façon remarquable, les mutations de l’apoL-1 découvertes dans la nature ressemblaient étroitement à celles que nous avions élaborées expérimentalement dans notre laboratoire. L’évolution humaine avait donc eu lieu en trois étapes : la construction d’un facteur trypanolytique, l’adaptation à ce facteur de parasites mutants à l’origine de la maladie du sommeil, et enfin les mutations de l’apoL-1 acquises chez certaines personnes pour « résister aux résistants » ! Nous avons dans notre génome, la trace d’une lutte acharnée qui nous a permis de nous défendre face aux parasites présents lors de notre apparition en Afrique. Malheureusement, les mutations qui ont permis de tuer le trypanosome rhodesiense sont aussi à l’origine des maladies rénales. Cette découverte est la première à identifier clairement une cause génétique à ces maladies importantes, et devrait contribuer à accélérer les recherches sur ce sujet.

Vos travaux et leurs résultats sont une illustration idéale de la nécessité de la recherche fondamentale et de la pleine liberté du chercheur.

J’ai pu laisser libre cours à mon intuition dans toute ma carrière ; j’ai toujours fonctionné à l’instinct, plus artiste finalement que prédictif. Apparemment j’ai pu faire bon usage de mon indépendance.

Mes craintes aujourd’hui naissent de la tendance croissante à vouloir détailler à l’avance tout le processus du déroulement de la recherche. Je m’insurge contre la pratique – stupide à mon sens – des « milestones » et plaide vivement pour la liberté du chercheur. Tout serait aussi plus simple si les laboratoires ne dépendaient pas de financements aléatoires qui empêchent de poursuivre des projets de longue haleine et si les contraintes de travail administratif, très chronophage, s’amenuisaient !

Un dernier mot sur votre entrée à l’Académie ?

L’expérience est trop récente pour me hasarder à commenter. J’apprécie, en tout cas, de pouvoir écouter des exposés de différents domaines des sciences, ce qui ne m’était plus arrivé depuis des lunes !

(*) European Molecular Biology Organization

Maud Sorède, février 2011.

Pour en savoir plus…

Pays, E., Vanhollebeke, B., Vanhamme, L., Paturiaux-Hanocq, F., Nolan, D.P., and Pérez-Morga, D. (2006) The trypanolytic factor of human serum. Nature Reviews Microbiol. 4, 477-486.
Pays, E., and Vanhollebeke, B (2008), L’histoire controversée du facteur trypanolytique humain. Médecine/sciences 10, 792-793.
Vanhollebeke, B., and Pays, E. (2009), Human innate immunity against African trypanosomes. Curr. Opin. Immunol.. 21, 493-498.

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