Les Actualités / André Matagne, biochimiste, enzymologiste : du repliement des protéines

André Matagne, biochimiste, enzymologiste : du repliement des protéines aux stratégies thérapeutiques !

André Matagne est docteur en biochimie, spécialiste en enzymologie et professeur à l’Université de Liège dans le département des Sciences de la vie. Tout fraîchement élu membre de l’Académie royale de Belgique dans la Classe des Sciences et conférencier au Collège Belgique, ce chercheur de tout premier plan, minutieux et perfectionniste tant dans ses recherches fondamentales que dans son enseignement, est responsable du Laboratoire d’Enzymologie et Repliement des Protéines au Centre d’Ingénierie des Protéines (CIP), coordinateur de la plateforme Robotein® (www.robotein.ulg.ac.be), membre élu du Conseil Exécutif de European Biophysical Societies Association (EBSA), membre du bureau des Sociétés belges de Biophysique et de Biochimie, et entre autres, Lauréat des Prix Marcel Florkin, Jacques et Yvonne Ochs-Lefebvre, Léon et Henri Fredericq.

Si André Matagne nous parle avec concision et grande clarté de ses recherches, c’est avec énormément de chaleur, liégeoise à n’en pas douter, que nous avons été accueilli à son domicile tout en nature emplie de quiétude, près de Huy, où il fait semble-t-il bon vivre, et où nous avons eu le plaisir de l’entendre répondre à nos questions.

Comment devient-on biochimiste et en particulier spécialiste en enzymologie ? Faut-il être tombé dedans étant petit ?


Je ne pensais absolument pas devenir enzymologiste. Mes parents sont scientifiques, biologistes en l’occurrence. Mon papa était professeur de Sciences à l’Université et je pense que cela m’a fortement influencé. Assez tôt, j’ai donc considéré la possibilité de faire des études scientifiques. Entre l’amour pour les sciences et l’ambiance familiale, je ne sais pas au juste ce qui a été le plus déterminant. C’est la chimie et la biologie qui m’ont intéressé, avec une option forte pour la chimie après ma rhétorique. Je me suis donc inscrit en chimie à l’Université. Mais, je me suis très vite rendu compte que la chimie très poussée n’était pas vraiment ma tasse de thé et c’est pour la biochimie à l’ULg que j’ai alors opté. En définitive, trois années en tout : deux de cursus et une dédiée au mémoire dirigé par Jean-Marie Frère dont j’ai bien aimé le cours d’enzymologie. Clairement l’idée dès lors de faire de l’enzymologie est née. J’ai pris le goût d’accumuler des données expérimentales mais aussi de les analyser et d’en discuter.

De quoi s’agit-il, en fait et en mots simples, lorsqu’on parle d’enzymologie ?

L’enzymologie, c’est l’étude des enzymes. Ce sont les protéines qui catalysent presque toutes les réactions chimiques qui se déroulent dans la cellule. Sans ces enzymes, les processus métaboliques de notre organisme iraient trop lentement et seraient chaotiques. Les enzymes déterminent véritablement les voies métaboliques cellulaires.

Après votre doctorat, ne quittez-vous pas le pays de Liège pour de nouveaux horizons ?

Oui, à Oxford en Angleterre ! L’idée de partir était un trauma parce que je suis liégeois et donc fort enraciné. C’est un handicap mais il n’y avait pas d’alternative. On a eu, mon épouse et mes deux enfants, beaucoup de chance à Oxford, endroit vraiment idéal avec une famille, dans un cadre calme et champêtre. De plus, je suis tombé dans un laboratoire fantastique avec un patron très haut de gamme.

Pourriez-vous expliquer le plus simplement possible également votre sujet de prédilection : le problème du repliement des protéines ? Et rappelez-nous avant tout ce que sont lesdites protéines et comment elles peuvent se replier avec ce que vous appelez une ‘surprenante gymnastique moléculaire’ où, si j’ai bien compris, elles acquièrent une forme en trois dimensions afin d’avoir une activité biologique.

Exactement ! Une protéine est une macromolécule constituée d’unités répétées qui sont les acides aminés. Ceux-ci définissent la séquence de la protéine. On pourrait comparer cela à un collier de perles. Si vous le tenez au bout de vos doigts, vous avez quelque chose qui pend et n’a aucune forme. Mais si vous le mettez autour du cou d’une femme, cela prend une certaine forme ! La métaphore s’arrête là. Les acides aminés vont, par leur séquence, déterminer une structure précise à la protéine. Celle-ci doit se replier sur elle-même afin d’adopter une forme dans l’espace, une conformation bien définie qui va lui conférer une fonction biologique. Par exemple, revenons aux enzymes qui restent chers à mon cœur ; molécules de forme plus ou moins sphérique, comme la plupart des protéines, ils présentent à un endroit bien défini de leur surface une cavité dans laquelle un (ou des) substrat(s) va (vont) venir se placer pour que la réaction chimique ait lieu. Les acides aminés qui vont participer à l’activité enzymatique peuvent être très éloignés dans la séquence de la protéine (ce ne sont pas des perles voisines dans le collier) et c’est le repliement en 3D qui va les rapprocher pour former le site actif de l’enzyme. C’est donc le repliement de la chaîne d’acides aminés qui permet à l’édifice de se stabiliser et de créer une poche (cavité enzymatique ou site actif) dans laquelle les molécules qui vont réagir viennent se placer pour que la réaction soit accélérée.

Quelle est la spécificité de votre travail dans cette dynamique de repliement ?

Les recherches sur le repliement (folding) des protéines démarrent vraiment dans les années soixante avec les travaux de Christian Anfinsen (Prix Nobel de chimie en 1972). Mes travaux dans le domaine ont commencé en 1993 lorsque je me joins au groupe de Chris Dobson, qui est à la pointe dans le domaine. Nous essayons de mieux comprendre les phénomènes physico-chimiques qui sous-tendent le repliement d’une chaîne polypeptidique (d’acides aminés) en une structure 3D biologiquement active. Depuis, je ne me suis plus vraiment éloigné de cette thématique. Afin de réaliser ces études sur le repliement des protéines, je considère que la protéine est davantage un modèle qu’autre chose. Nous pouvons déduire à partir de ces modèles des généralités afin d’expliquer les phénomènes de repliement des protéines en général. Dans le choix de mes protéines modèles – c’est une stratégie de ma part –, j’ai voulu en sélectionner qui sont plus grandes que celles étudiées en général et si possible des enzymes parce que je pense toujours que, dans le cadre des études de repliement, il est important de pouvoir mesurer l’activité biologique de la protéine.

Vos recherches ne contribuent-elles pas au développement de nouvelles stratégies thérapeutiques permettant de prévenir ou de traiter les maladies associées au mauvais repliement de certaines protéines, comme c’est le cas par exemple des maladies d’Alzheimer et de Parkinson ?

Oui, et c’est une activité plus récente dans l’histoire de la biochimie. Il existe toute une série de maladies associées au mauvais repliement d’une protéine. Ce phénomène, souvent lié au vieillissement, peut se traduire par une plus grande propension des protéines à se déplier et, ce faisant, à exposer des régions normalement protégées. L’exposition de ces surfaces « collantes » va entraîner l’agrégation des protéines et créer de la sorte des problèmes. Une meilleure compréhension des phénomènes de mauvais repliement liés à ces protéines devrait permettre de mieux comprendre l’origine de ces maladies et de mettre en place de nouvelles stratégies thérapeutiques. Le problème est de savoir à quel moment il faut agir, soit au début du phénomène pour empêcher le dépliement et l’exposition de bouts collants, ou plutôt à la fin pour éviter l’agrégation. Dans mon laboratoire, Mireille Dumoulin a caractérisé la stabilité d’une série de fragments d’anticorps de lamas et surtout de dromadaires. En collaboration avec Chris Dobson (maintenant à Cambridge), elle a utilisé un de ces fragments pour étudier une amylose (maladie caractérisée par la formation de fibres amyloïdes) humaine, héréditaire et rare, liée à l’agrégation du lysozyme. Cela a marché ! Nous avons observé que la fixation du fragment d’anticorps empêchait la formation des fibres. Ce fut la preuve que le dépliement de la protéine (le lysozyme, encore un enzyme !) est bien à l’origine de son agrégation et que si on peut la stabiliser, on inhibe le phénomène de dépliement.

Pouvez-vous nous dire quelques mots sur la plateforme Robotein® dont vous êtes le coordinateur ?

Au cours de ma carrière, je me suis essentiellement centré sur des sujets de recherches fondamentales tout en essayant plus récemment d’initier des projets appliqués en relation avec elles. On produit énormément de protéines à des fins biopharmaceutiques en utilisant des systèmes bactériens. En introduisant le gène dans une bactérie, celle-ci exprime la protéine, puis on récupère cette dernière en la purifiant. C’est relativement peu coûteux et la production peut être très abondante. Le problème de cette production en mode bactérien est que si vous sur-exprimez les protéines dans la bactérie, elles ont tendance à s’agréger. Elles forment alors des corps d’inclusion, c’est-à-dire des boules ou des amas de protéines agrégées, dépourvues d’activité. Il faut donc replier la protéine pour la réactiver. Et ce n’est pas simple !

Sur cette base, nous avons déposé, en partenariat avec Eurogentec, un projet à la Région wallonne et nous avons été financés. Nous avons notamment utilisé un robot qui est un automate de pipetage (prélèvement de liquide et mélange) permettant de préparer et tester un grand nombre d’échantillons. Suite à un autre appel de la Région wallonne (EQUIP 203), nous avons pu obtenir des appareils d’analyses, satellites et complémentaires du robot. Nous avons donc pu équiper une plateforme – Robotein – autour de ce robot. Je me suis beaucoup investi dans ce projet, cela me tient à cœur et j’y crois. Avec cette idée que nous, universitaires, pouvons venir en appui à des industriels en leur proposant des services, intellectuellement grâce à nos compétences mais aussi pratiquement avec de l’équipement. Ces moyens sont aussi mis à la disposition du monde académique et ouvrent la porte vers de nouvelles collaborations.

Quels sont vos projets ?

J’ai un projet, en particulier, celui de décrire le repliement d’une protéine au niveau de chaque acide aminé. Étudier ce qui se passe en détail, et analyser la cinétique de formation des structures. Il s’agirait donc d’étudier le repliement au niveau moléculaire d’une protéine (un enzyme encore !) d’une taille pour laquelle cela n’a jamais été fait. Je pense que nous avons tous les outils en main pour y arriver. J’aimerais relancer ce projet. Ce que nous allons découvrir ou décrire ne va pas révolutionner la science, je ne me fais pas d’illusion, mais cela permettra d’avancer. L’autre projet qui me tient à cœur, c’est la dynamisation et le développement de la plateforme Robotein, sa pérennisation tout en augmentant le personnel attaché, les contacts et les contrats.

Sans oublier l’enseignement qui prend beaucoup de place dans ma vie depuis presque dix ans. Je pense que c’est important. Je suis perfectionniste pour la préparation de mes cours en essayant chaque année d’améliorer ma communication auprès des étudiants. D’autant plus que les matières que j’enseigne sont relativement en marge du courant principal du cursus dans lequel je suis impliqué et qu’elles sont difficiles pour les étudiants qui ont plutôt un bagage de biologiste. J’ai ensuite du mal à les attirer dans mon laboratoire car ils sont nombreux à vouloir guérir et soigner le cancer et la leucémie. J’essaye néanmoins de les convaincre que l’enzymologie, par exemple, est un domaine important aussi bien dans la recherche fondamentale que pour comprendre de nombreuses pathologies et développer des stratégies thérapeutiques. En plus, les spécialistes des protéines manquent cruellement sur le marché de l’emploi.

Comment vivez-vous cette élection comme académicien dans la Classe des Sciences ?

Outre le fait d’être extrêmement flatté et très honoré, le premier sentiment a été l’énorme plaisir que Jean-Marie Frère ait poussé ma candidature avec tant d’énergie. Aussi, je dois l’avouer, j’ai particulièrement apprécié la cérémonie de réception des nouveaux académiciens, et je ne suis du reste pas le seul. Je suis très heureux !

Propos recueillis par Robert Alexander

Quelques orientations :

Nous renvoyons le lecteur au site de l’Université de Liège, en particulier celui du Centre d’Ingénierie des Protéines (CIP) avec la page où vous trouverez la liste des publications d’André Matagne : http://labos.ulg.ac.be/cip/
On peut également se référer utilement au site de l’Université de Liège avec les publications en accès libre : http://orbi.ulg.ac.be/ph-search?uid=U013955&filter=ft-oa.

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